La rilevanza clinica delle mutazioni BRCA

Intervista al Prof Scambia, Direttore dell’Unità di Ginecologia Oncologica (UOC) del Policlinico Universitario A. Gemelli, Roma

Che ruolo hanno i geni BRCA e che cosa comporta una loro alterazione?

Il gene BRCA1 (Breast Cancer 1, Early Onset) è posizionato sul braccio lungo del cromosoma 17 (17q12-21) ed è costituito da 24 esoni che codificano per una proteina di 1.863 aminoacidi, mentre BRCA2 Breast Cancer 2, Early Onset), posizionato sul braccio lungo del cromosoma 13, è un gene di grandi dimensioni, costituito da 27 esoni che codificano per una proteina di 3.418 aminoacidi.

Si tratta di geni oncosoppressore, coinvolti nella riparazione del DNA, nella regolazione della trascrizione e nel controllo del ciclo cellulare. Tali funzioni sono mediate da numerose proteine cellulari che interagiscono con i due geni.

La maggioranza delle mutazioni a carico dei geni BRCA1/2 consiste in inserzioni/delezioni o cambi di singole basi, che possono determinare la formazione di una proteina troncata o malfunzionante, oppure causare instabilità dell’RNA messaggero, con un impatto significativo sulla funzione proteica finale e sul pathway in cui le proteine BRCA sono coinvolte.(1)

Una minoranza di mutazioni di BRCA1/2 (6-10% di tutte quelle clinicamente significative) sono costituite, invece, da grossi riarrangiamenti (LRs) di interi segmenti di DNA, intesi come delezioni o duplicazioni di uno o più esoni, che compromettono la quota e la funzione di proteine BRCA utili alla cellula. (1)

Le mutazioni germline di BRCA1 e BRCA2 costituiscono la causa più importante di insorgenza di neoplasie ereditarie della mammella e dell’ovaio (Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome; HBOC).

Le donne con entrambi i geni mutati, infatti, presentano oltre l’87% del rischio di sviluppare neoplasia della mammella nel corso della loro vita, (1) mentre tra coloro che presentano mutazioni a livello di uno solo dei due geni, il rischio di sviluppare carcinoma mammario entro i 70 anni di età è del 55-65% per BRCA1 mutato e del 45% per BRCA2 mutato, verso il 12% della popolazione generale.(2)

Per quanto riguarda il carcinoma ovarico, le portatrici di entrambe le mutazioni presentano un rischio del 44% di sviluppare il tumore nel corso della loro vita, (1) mentre tra le portatrici di uno solo dei due geni mutati, il rischio di sviluppare la neoplasia entro i 70 anni è del 39% (BRCA1) e dell’11-17% (BRCA2), verso l’1,4% della popolazione generale.(2,3,4)

Anche gli uomini portatori di tali mutazioni presentano un rischio incrementato di sviluppare neoplasie della mammella maschile e neoplasie prostatiche in età giovanile.(1) Tali mutazioni sono, inoltre, correlate a un aumentato rischio di sviluppare neoplasie pancreatiche. (1)

E’ altresì dimostrato che anche le mutazioni somatiche (cioè quelle presenti nella neoplasia, ovarica o mammaria) sono correlate a una perdita di funzione delle proteina BRCA e dei sistemi di riparo BRCA-associati.

Guarda l’intervista con il Prof. Giovanni Scambia sul BRCA

Le mutazioni a carico dei geni BRCA sono numerose: hanno tutte una rilevanza clinica?

A oggi sono note circa 3.500 distinte mutazioni geniche e variazioni di sequenza dei geni BRCA1/2. Le mutazioni di BRCA1/2 sembrano essere responsabili di patologia neoplastica nel 45% delle famiglie con più casi di sola neoplasia mammaria e nel 90% delle famiglie con più casi di neoplasia sia ovarica, sia mammaria.

E’ stato osservato che il 10-15% degli individui che effettua il test genetico su BRCA1/2 non presenta mutazioni chiaramente deleterie, ma una variante di incerto significato (variant of unknown significance – VUS). Tali VUS rappresentano una sfida dal punto di vista della comprensione del loro effetto biologico e devono essere, quindi, interpretate alla luce della storia familiare e personale del singolo paziente, oltre che delle caratteristiche del tumore. In un ulteriore 7% circa di soggetti che effettua il test genetico e che non presenta mutazioni deleterie, si riscontra un’alterazione della sequenza genica che prima era catalogata come VUS e che attualmente è classificata come polimorfismo genico e solo occasionalmente come deleteria (Frank TS, et al. J Clin Oncol 20 (6): 1480-90, 2002 ).

Quale effetto hanno le mutazioni BRCA1/2 in termini di incidenza dei tumori e di prognosi?

La probabilità di essere portatori di una mutazione di BRCA nella popolazione generale è di circa 1:400 (circa 0,25%) e, tra i portatori della mutazione, la probabilità di sviluppare una neoplasia è differente nelle diverse forme.

I dati più recenti mostrano, inoltre, che il 20-30% circa delle pazienti con tumore ovarico sporadico, quindi non familiare, è portatore di mutazioni BRCA1/2. Tali pazienti si comportano come le portatrici di mutazione eredo-familiare; è quindi molto importante analizzare lo stato di BRCA anche nelle pazienti senza familiarità accertata.

Riguardo al tumore ovarico, i dati di letteratura hanno evidenziato che un particolare istotipo tumorale (sieroso di alto grado) sia più frequentemente mutato rispetto ad altri istotipi. In questo sottogruppo di pazienti, che rappresenta circa il 70-80% delle pazienti affette da tumore ovarico, in media il 20-30% può risultare mutato a livello germinale, o germinale e somatico. Questo dato è fondamentale per inquadrare da subito una strategia terapeutica mirata nell’ottica di una medicina di precisione, attraverso cure personalizzate.

E’ chiaro che, l’essere portatore di una mutazione implica il coinvolgimento della famiglia del paziente affetto, e questo viene garantito da un percorso guidato e di tipo multidiscipinare.

Per quanto riguarda l’effetto di queste mutazioni sulla prognosi , è importante sottolineare come in una meta-analisi recente, è stato notato come le carriers delle mutazioni di  BRCA1 e BRCA2 presentano una migliore sopravvivenza  (HR: 0.76, 95% CI: 0.70-0.83 per le carriers BRCA1 mut; HR: 0.58, 95% CI: 0.50-0.66 carriers di BRCA2 mut) e migliore PFS (HR: 0.65, 95% CI: 0.52-0.81 per le carriers di BRCA1 mut; HR: 0.61, 95% CI: 0.47-0.80 per le carriers di BRCA2 mut) rispetto alle pazienti non mutate.

Quando è indicato eseguire un test genetico BRCA1/BRCA2 nelle pazienti con diagnosi di carcinoma ovarico a prescindere dalla familiarità?

Il test genetico è consigliato per le pazienti che presentano una storia clinica e/o familiare sospetta, con un rischio ≥10%, come calcolo probabilistico, di incorrere in una patologia eredo-familiare. Tuttavia, il 40% circa delle pazienti con tumore ovarico con mutazione BRCA potrebbe non avere una documentata e rilevante storia familiare di carcinoma ovarico. (5,6)

Recenti dati, inoltre, hanno evidenziato che l’incidenza delle mutazioni di BRCA1/2 nelle neoplasie ovariche di alto grado nella pratica clinica è superiore rispetto a quanto pubblicato in letteratura.

Pertanto, in caso di neoplasia ovarica di alto grado, anche in assenza di familiarità, l’oncologo è tenuto a effettuare una presa in carico della paziente da avviare al test genetico. Tale richiesta è fondamentale per valutare non solo la prognosi, ma anche per effettuare una scelta terapeutica mirata.

Qualora il test risulti positivo, si rende necessario attivare una valutazione multidisciplinare post-test (genetista, oncologo, psico-oncologo, chirurgo), allo scopo di inserire la paziente e i suoi familiari in un percorso di screening. Inoltre, in caso di identificazione di una mutazione in un familiare, è necessario avviare il soggetto in un percorso di counselling per valutare le strategie preventive possibili; naturalmente la decisione finale riguardo interventi preventivi è lasciata al singolo paziente.

Le regioni rimborsano il test BRCA per il carcinoma dell’ovaio?

In Italia vi è difformità per quel che concerne la rimborsabilità del test genetico BRCA; non in tutte le regioni, infatti, il test è eseguibile e in alcune regioni i criteri di rimborsabilità sono legati strettamente alla familiarità. Nella regione Lazio il test è rimborsabile per tutte le pazienti affette da carcinoma ovarico.

Quali sono i tempi medi tra la richiesta del test e la presa visione dei risultati?

Mediamente nel nostro centro sono necessarie 4 settimane circa dall’esecuzione del test alla ricezione dei risultati.

In caso di presenza di una mutazione, qual è oggi l’impatto sul possibile percorso terapeutico della paziente?

La conoscenza della presenza di una mutazione BRCA deleteria in una paziente è fondamentale per noi operatori, in considerazione non solo delle sue implicazioni prognostiche e delle possibili conseguenze sulla segregazione familiare della paziente, ma anche per le implicazioni terapeutiche a essa correlata. In particolare, infatti, è stato osservato che la presenza di una mutazione BRCA aumenta la sensibilità a farmaci quali il cisplatino, che possono essere valutati come opzione terapeutica in caso di recidiva di malattia (soprattutto per le neoplasie dell’ovaio). Inoltre, a breve, per le pazienti con neoplasie dell’ovaio portatrici di mutazioni BRCA1/2, saranno disponibili nuovi farmaci a bersaglio molecolare mirato, gli inibitori di PARP, di cui olaparib rappresenta la molecola in fase più avanzata di sviluppo e prossima alla commercializzazione.

Secondo quale protocollo un medico può richiedere l’esecuzione del test mutazionale sui geni BRCA per il proprio paziente?

La strada da seguire, a mio avviso, è quella dettata da una semplice ma meticolosa valutazione dell’anamnesi familiare delle pazienti giovani affette da neoplasie della mammella/ovaio. In particolare, per le neoplasie ovariche è possibile valutare l’esecuzione del test in pazienti con carcinoma sieroso di alto grado anche in assenza di una chiara familiarità, ma sulla base dell’istologia e dell’età di insorgenza. I modelli di prescrizione e di accesso al test sono altrettanto eterogenei a livello europeo e internazionale e dipendono sostanzialmente dalle risorse disponibili e dall’organizzazione dei servizi regionali. Poiché l’obiettivo dell’oncologo è quello di pianificare al più presto per la paziente il giusto schema terapeutico di prima linea e di follow-up, la necessità di accedere rapidamente al test consente di garantire una corretta impostazione terapeutica ab inizio, migliorando, quindi, notevolmente la risposta complessiva al trattamento.

Qual è il ruolo di una comunicazione efficace tra analista e clinico nell’ottimizzazione dell’esecuzione del test BRCA e nell’analisi dei risultati?

Per l’ottimizzazione dell’esecuzione del test BRCA è di fondamentale importanza una buona collaborazione tra le diverse figure professionali, allo scopo di identificare correttamente la presenza di mutazioni deleterie e impostare, quindi, il programma terapeutico più adeguato per il singolo paziente.

Che cosa può fare la comunità scientifica e le istituzioni per rendere disponibile il test BRCA per tutte le pazienti con carcinoma ovarico?

Per garantire l’accesso al test BRCA a tutte le paziente con carcinoma ovarico, potrebbe essere utile organizzare tavoli “tecnici” a livello regionale e nazionale, allo scopo di individuare un percorso condiviso, da proporre a tutte le pazienti affette da carcinoma ovarico che afferiscono presso le strutture sanitarie nazionali. È, inoltre, importante garantire che il test venga eseguito con metodologie e tecniche di ultima generazione e in laboratori con una specifica esperienza su queste mutazioni.

Referenze bibliografiche

1.Judkins T, et al. Cancer. 2012 Nov 1;118(21):5210-6
2.Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Retrieved June 24, 2013
3.Antoniou A, et al. American Journal of Human Genetics 2003; 72(5):1117–1130
4.Chen S, et al. Journal of Clinical Oncology 2007; 25(11):1329–1333
5.Alsop K, et al. Clin Oncol 2012;30;2654–63
6.Stavropoulou AV, et al. PLoS One 2013;8:e58182
7.Zhong Q, et al. Clin Cancer Res; 2015; 21(1):211-20